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Cell Stem Cell :王存玉院士团队发现明星分子BMI1免疫功能的独特作用

2022-03-14 00:10:26 来源: 镇江 咨询医生

基于PD1阻滞剂联合疗法已被批准为头颈部鳞状细胞癌(HNSCC)一线治疗。但反应率仍相对较低,HNSCC病人最终会复发。

20207月21日,中国工程院外籍院士王存玉团队CellStemCell在线发表题为在线发表BMI1InhibitionEliminatesResidualCancerStemCellsafterPD1BlockadeandActivatesAntitumorImmunitytoPreventMetastasisandRelapse研究论文显示了抗性PD1和顺铂的联合治疗作用HNSCC中的BMI1 CSC,同时抑制了HNSCC生长。相比之下,BMI1消除药理和遗传抑制BMI1 CSCs并启用了PD1阻断疗法抑制转移性HNSCC,预防了HNSCC复发BMI1 CSC外,BMI1通过筹集和激活抑制CD8 T细胞强烈诱导细胞内部免疫反应。

就机制而言,BMI1通过刺激抑制IRF3转录介导,消除抑制H2A泛素化诱导CD8 T细胞招募趋化因子。结果表明,靶向BMI1除了清除CSC此外,还可以激活细胞内的免疫力,防止复发。

癌症干细胞(CSC),又称癌症起始细胞,与起始、生长和转移有关。越来越多的证据表明,癌症干细胞可能与癌症治疗的耐药性和复发有关。为了完全消除,癌症干细胞必须基于癌症干细胞理论。Moloney鼠-白血病毒插入位点1(BMI1)包括头颈部鳞状细胞癌(HNSCC)控制癌症干细胞的自我更新和功能,包括各种人类癌症。

BMI1多梳抑制复合物1(PRC1)通过组蛋白的核心组件H2A单泛素化介导基因沉默。在异种移植裸鼠模型中,使用小分子抑制剂PTC209靶向BMI1癌症干细胞的自我更新可以消除结直肠癌中消除。在自发形成的小鼠模型中使用体内谱系来证明BMI1 CSC负责HNSCC攻击性生长和转移的开始。BMI1 CSC配合化疗药物顺铂抑制HNSCC生长表明联合治疗的分布和消除CSC癌症治疗效果更好。

HNSCC是一种侵袭性恶性,其5年生存率低且预后差,具有高度侵袭性并经常转移至宫颈淋巴结。程序性细胞死亡蛋白1(PD1)治疗复发或转移性阻断与化疗相结合HNSCC,并且发生了显著的变化HNSCC治疗前景。客观应答率不是很高,中位应答持续时间相对较短,说明HNSCC可能对PD1治疗后阻断具有内在抗性,最终复发。通常使用免疫缺陷小鼠模型来定义CSC,因此,很大程度上是基于未知PD1阻断免疫疗法能靶向吗?CSC。

越来越多的证据表明,CSC微环境可以分泌各种生长因子和细胞因子来抑制免疫反应,促进免疫抑制。发现胶质母细胞瘤和癌症CSC抗原加工和主要组织相容性复合物复杂分子的表达降低。PD-L1在人HNSCC还有其它实体瘤CSC中显示上升。最近,研究表明,CSC通过表达CD80直接抑制细胞毒性T过继性细胞介导过继性细胞毒性T细胞转移免疫疗法的抗性。CSCs可能对提高免疫疗法和预防复发至关重要。

可用于完全免疫微环境CSC遗传谱系分析的有限模型系统阻碍了新治疗策略的发展。虽然癌症免疫治疗取得了令人兴奋的进展,但临床前或临床研究表明,通过激活抗免疫力,可以消除免疫检查点的封锁CSC。最近,研究人员建立了由4-硝基喹啉-1氧化物(4NQO)诱导的HNSCC的RosatdTomato小鼠模型完全模拟了人类HNSCC允许研究人员在不受干扰的免疫微环境中发展和转移BMI1 CSC体内谱系。

研究人员基于该模型进行了测试PD1阻断的联合治疗能否消除?BMI1 CSC。该研究意外发现,BMI1药理或遗传抑制作用不仅有助于消除BMI1 CSC,它还通过激活细胞内的免疫力来增强PD1阻断,从而抑制转移生长,防止复发。临床前研究是基于开发的PD1阻断剂与BMI1抑制剂联合治疗的新临床试验奠定了重要基础。

原始出处:

LingfeiJia1,WuchangZhang1,Cun-YuWang2.BMI1InhibitionEliminatesResidualCancerStemCellsafterPD1BlockadeandActivatesAntitumorImmunitytoPreventMetastasisandRelapse.CellStemCell.2020Jul20;S1934-5909(20)30289-7.doi:10.1016/j.stem.2020.06.022.

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